【藥品名稱】：易瑞沙薄膜衣片GEFTINAT (印度)

【成分】：吉非替尼 Gefitinib

【包裝/劑型】：薄膜衣片250mg x 30 片

【性狀】: 吉非替尼的化學(xué)名為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式為：

C22H24ClFN4O3，分子量為：446.90。本藥為褐色圓形薄膜衣片 ；一面印有“GEFTINAT”,一面印有“250”。

【藥理作用】: 吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。吉

非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡，并抑制

血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗(yàn)或體外研究中已證實(shí)，吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。
 

【適應(yīng)癥】：本品適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑

劑和多西紫杉醇治療。
 

對于化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對照性的研究顯示

改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚

待設(shè)計良好的對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。
 

對于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明 ：基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任

何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。
 

【用法用量】:   
 

本品的成人推薦劑量為250 mg(1片)，1日1次，口服，空腹或與食物同服。
 

如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)，不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完

全分散(約需10分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。
 

無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量 ：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。
 

劑量調(diào)整 ：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250 mg的劑

量。
 

【不良反應(yīng)】:   
 

最常見(發(fā)生率20％以上)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆

性的。大約8％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級)。因不良反應(yīng)停止治療的患者僅有1％。
 

各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良事件按發(fā)生頻率以降序排列(多見 ：≥ (greater than or equal to) 10％ ；常見 ：≥ (greater than or

equal to) 1％且<10% ；少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1％且<1％；罕見 ：≥ (greater than or equal to) 0.01％且

<0.1％ ；極罕見 ：<0.01％)。
 

可出現(xiàn)的不良事件總結(jié)如下：
 

    消化系統(tǒng) ：多見腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報道嚴(yán)重伴脫水的腹瀉(CTC3級)。常見惡心，主

要為輕度(CTC1級) ；嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級) ；厭食，輕度或中度(CTC1或2級) ；口腔粘膜炎，多為輕度

(CTC1級) ；繼發(fā)于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水口腔潰瘍。少見胰腺炎。
 

皮膚及附件 ：多見皮膚反應(yīng)，主要為輕度或中度(CTC1或2級) ；膿皰性皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時伴皮膚干燥發(fā)癢。常見指

甲異常。極罕見中毒性表皮壞死松懈癥和多形紅斑的報道，過敏反應(yīng)，包括血管形水腫和蕁麻疹。
 

代謝和營養(yǎng) ：常見肝功能異常，主要包括無癥狀性的輕度或中度轉(zhuǎn)氨酶升高(CTC1或2級)。
 

全身 ：常見乏力，多為輕度(CTC1級) ；脫發(fā) ；體重下降 ；外周性水腫。
 

眼科 ：常見結(jié)膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級) ；弱視。少見可逆性角膜糜爛，有時伴睫毛生長異常。極罕見角膜脫落 ；

眼部缺血/出血。

血液和淋巴 ：常見出血，如鼻衄和血尿。少見在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(International Normalised Ratio)升高及/

或出血事件 ；出血性膀胱炎。
 

呼吸 ：常見呼吸困難。少見間質(zhì)性肺病，常較嚴(yán)重(CTC3-4級。在全球進(jìn)行的臨床研究，擴(kuò)大用藥/同情用藥，上市后使用

中，約有158348名患者接受了本品治療，在日本以外的地區(qū)，包括約92821名患者，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率約為0.28％，在

日本其發(fā)生率約為1.70％，包括約65527名患者，數(shù)據(jù)截至2004年6月2日)，已有致死性病例的報道。
 

【禁忌癥】:   
 

已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者禁用。
 

警告    
 

【注意事項】:
 

接受本品治療的患者，偶爾觀察到發(fā)生間質(zhì)性肺病，患者通常出現(xiàn)急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動脈血

氧不飽和。短期內(nèi)該癥狀可發(fā)展得很嚴(yán)重，并報告有死亡。放射學(xué)檢查常顯示肺浸潤或間質(zhì)有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出

現(xiàn)該狀況的患者中，伴有原發(fā)性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導(dǎo)性肺炎的患者死亡率較高。
 

處方醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性

肺病時，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。
 

已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高

加重，應(yīng)考慮停藥。
 

已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(International Normalised Ratio，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件。服用華

法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。應(yīng)告誡患者當(dāng)以下情況加重時即刻就醫(yī)：
 

任何眼部癥狀 ；
 

嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食 ；
 

這些癥狀應(yīng)按臨床需要進(jìn)行處理。
 

隨機(jī)對照試驗(yàn)證明，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中將本品和以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療方案合用，不會有額外的益處。

因此，本品應(yīng)單用于既往接受過細(xì)胞毒性化療的非小細(xì)胞肺癌患者。
 

在一項對兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，33名入選患者(這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除

的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤)中，發(fā)生4例(1例死亡)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項單用本品治療的臨床研究中，一位患者有室管膜瘤

的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。接受本品治療的成年非小細(xì)胞肺癌患者腦出血風(fēng)險不太可能增高。對駕駛及操縱機(jī)器能

力的影響 ：在本品治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時應(yīng)給予提醒。
 

孕婦及哺乳期婦女用藥   
 

妊娠期使用：目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到

成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家

兔中觀察到畸形。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。
 

哺乳期使用 ：在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。
 

目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉

非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
 

在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20 mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。
 

兒童用藥   
 

目前尚無本品用于兒童或青春期患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。
 

【藥物相互作用】:   
 

對人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、

抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑

制CYP 2D6。
 

以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義地藥物相互作用地藥物或藥物類別 ：
 

影響吉非替尼的藥物：已證明的相互作用 - 抑制CYP3A4的藥物 ：在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP 3A4抑制

劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其

他CYP 3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代謝。
 

升高胃pH值的藥物 ：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥ (greater than or equal to) 5的藥物合

用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。
 

利福平 ：在健康志愿者中將吉非替尼與利福平(已知的強(qiáng)CYP 3A4誘導(dǎo)劑)同時給藥吉非替尼的平均AUC比單服時降低83％。
 

理論上可能有相互作用的藥物 - 其他CYP 3A4誘導(dǎo)劑 ：誘導(dǎo)CYP 3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。

因此，與CYP 3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草)合用可降低療效。
 

吉非替尼對其他藥物的作用 ：已證明的相互作用 - 通過CYP 2D6代謝的藥物 ：在一項臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一

種CYP 2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35％。吉非替尼與其他由CYP 2D6代謝的藥物同服，可能會升高后者的

血藥濃度。
 

理論上可能有相互作用的藥物 - 華法林 ：雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報告了

INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時間或INR的改變。
 

【藥代動力學(xué)】:
 

靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期

為41小時。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時間隔用藥，血漿藥物濃度

最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。
 

吸收
 

本品口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3-7小時。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59％。進(jìn)食對吉非替

尼吸收的影響不明顯。
 

分布
 

在穩(wěn)態(tài)時吉非替尼的平均分布容積為1400 L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90％。吉非替尼與血清白蛋白

及α1-酸性糖蛋白結(jié)合。
 

代謝
 

體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP 3A4。
 

體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6(見“藥物相互作用”)。
 

吉非替尼的代謝中三個生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定 ：N-丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基

團(tuán)類的氧化脫氟作用。
 

在人血漿中鑒別到的主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細(xì)胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非

替尼的臨床活性不太可能有顯著作用。
 

消除 吉非替尼總的血漿清除率約為500 mL/分。主要通過糞便排泄，少于4％通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。
 

【藥物過量】:
 

對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，現(xiàn)在尚不知過量服用可能的癥狀。在I期臨床試驗(yàn)中，少量患者服用到每天1000

mg的劑量，觀察到一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率增加和嚴(yán)重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。對于藥物過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予

對癥處理，特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹委煛?br />  

【貯藏/有效期】：30°C以下保存。有效期24個月。